Varios asentamientos prehistóricos nos indican que ya en épocas remotas los valles de los ríos yeltes y Gavilanes acogieron gran cantidad de asentamientos humanos. Entre los que pudieron influir en la puebla de Sancti Spíritus destacan por su proximidad el Abrigo de Camaces, asentamiento neolítico declarado bien de interés cultural en el año 1983. A la vera del Yeltes varios yacimientos delatan presencia humana: El de El Lombo, el castro de la Mesa Grande, varios dólmenes y gran cantidad de objetos encontrados. Y en las riberas del Gavilanes destacan por su importancia los poblados tardorromanos o visigodos de Las Lastras y Fuenterroble. El primero de orientación minera como demuestra la cantera adosada a él. En ambos abundan las téculas y ladrillos de barro.
En épocas más recientes, las tierras comprendidas entre los ríos Duero y Tajo fueron consideradas "tierras de nadie" y estuvieron a merced de todos los invasores. Por un lado los árabes del reino de Granada hacían constantes incursiones o razzias desde el sur, buscando el botín de guerra y llenar sus despensas de carne y grano. Por el norte, los primeros reyes del incipiente reino de León propiciaban campañas en las que llevaban a las gentes de estas tierras hacia las montañas del norte, dejando yermas y despobladas para que el enemigo almohade no encontrase víveres en su conquista hacia tierras del norte. Desde el este la hostigación venía de los propios reyes cristianos del reino de Castilla en guerras fratricidas y por último los siempre incómodos vecinos del oeste, habitantes de lo que después sería el reino de Portugal.
En el siglo XIII ya tenemos un asentamiento sólido a orillas del río Gavilanes y en el XIV un par de vecinos de Sancti Spíritus se convierten en caballeros de alarde. Además, a finales de este siglo, sobre 1470 se construye la iglesia parroquial que aún se conserva.
A partir de aquí, la historia de Sancti Spíritus seguirá ligada, para bien y para mal, a la de Ciudad Rodrigo, sufriendo continuas guerras y agresiones por parte de los más dispares ejércitos, de forma que no ha pasado centuria en la que no haya habido tres o cuatro conflictos bélicos, en los que se destruían las casas y se arrasaban los campos, arrancando sus vides, quemando sus cosechas y sembrándolos de sal, mientras los vecinos que escapaban se refugiaban en otros pueblos o en el campo hasta que el peligro pasaba. La última de estas agresiones la sufrió en la guerra de la independencia, a principios del S. XIX cuando las tropas francesas en su retirada destruyeron totalmente el pueblo, lo incendiaron, quemando totalmente la iglesia y el ayuntamiento con sus correspondientes archivos y obligando a sus habitantes a refugiarse en Pueblos vecinos como Alba de Yeltes.
